Earticle

미국 식품의약안전국(US Food and Drug Administration, 이하 FDA)는 신약개발에 대한 새로운 패러다임에 대 한 요구를 지속적으로 받아 오고 있다. 2012년 발의된 Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA)를 통해 신약 개발 과정과 심의과정을 좀더 효율화하기 위해 현존하는 FDA initiatives들의 추진을 더욱 가 속화 해오고 있다. 이중 breakthrough therapy 지정 프로그램은 효율적인 신약 개발 프로그램을 위해 기존 프로그램들 을 좀더 집약한 최신 접근법이라 할 수 있다. Breakthrough therapy 지정은 중증 질병상태 치료제로써 임상개발초기 단계에서 확인된 임상적 지표가 기존의 치료법보다 크게 향상을 보이는 의약품이 대상이 된다. 지정 이후 얻게 되는 가장 큰 이점은 FDA와 소통할 수 있는 기회의 확대와 시판 허가 심의 과정에서 기간이 단축될 수 있다는 것이다. 최 근 다양한 치료군에 속하는 다수의 의약품들이 breakthrough therapy 지정 이후 신속한 개발 및 심의 과정을 거쳐 성 공적으로 최종 허가단계에 이른바 있다. Breakthrough therapy 지정 신청을 위해서는 FDA에서 요구하는 요건들에 대 해 충족하는 지에 대한 평가가 우선적으로 이루어져야 한다. 최근 통계에 따르면 지정을 신청한 사례의 30% 정도에 서 최종적으로 지정이 이루어 진 것으로 보고 되어진 바 있다. 지정된 후에는 후에는 제공되는 다양한 프로그램을 적 극 활용할 수 있도록 과학적인 개발 전략을 수립하여야 하며, FDA와의 긴밀한 공조를 통해 허가를 위해 요구되는 자 료의 신속한 생성 또한 성공적인 개발의 지름길이라 할 수 있다.

Expedited programs have been developed to enhance the efficiency of drug development and review process especially for drugs that address an unmet medical need in the treatment of a serious or life-threatening condition: priority review, fast tract, accelerated approval and breakthrough therapy designation. Since the Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA) was signed in to law in 2012, a profound paradigm shift has taken place in the drug development and discovery. FDASIA provides for a new breakthrough designation which is the most recent approach for a drug that treats a serious or life threatening disease or condition and adopts the prior expedited program features collectively. A drug intended for breakthrough therapy designation may demonstrate substantial improvement over existing therapies on one or more clinically significant endpoints based on the preliminary clinical evidence. A sponsor of a drug product designated with a breakthrough therapy receives many benefits such as more intensive FDA guidance and communications, and eligibility for all fast track designation features to expedite and facilitate the drug development program. Recently, many requests for the breakthrough therapy designation were received for drugs and biologics in diverse therapeutic areas. However, published statistics showed that only 30% of applications were granted for the designation. In order to be eligible for the consideration, a candidate drug should be carefully selected to meet the criteria for and benefit from the designation. In addition, the applicant needs to establish a sound scientific strategy to maximize the use of the advantageous program and to generate the required data efficiently and promptly through the close communication with FDA for the successful outcome.

백신은 품질의 일관성이 유지되도록 제조·관리되어야 한다. 따라서 백신 제조사는 각 제조단계별 기준 및 시 험방법을 설정하고 이에 준하여 품질관리를 해야 한다. 인플루엔자 백신의 역가시험에 해당하는 헤마글루티닌 함량 시험은 인플루엔자 백신의 주성분인 헤마글루티닌 함량을 정량적으로 측정하여 기준 이상으로 함유되어 있는지를 확 인함으로써 백신의 역가를 관리하는 시험항목이다. 헤마글루티닌 함량시험법으로 가장 널리 사용되고 있는 단일방사 면역확산법은 제품에 포함된 헤마글루티닌 함량을 표준항원과 비교하여 결정하며 항원-항체반응에 의하여 형성된 침 강환의 직경을 측정하고 이를 slope-ratio 모델을 이용하여 함량을 결정하는 시험법이다. 백신을 포함한 생물학적제제 의 품질관리 시험은 표준화가 매우 중요하다. 따라서 헤마글루티닌 함량시험을 10개 기관이 공동연구를 통해 항원- 항체 반응, 침강환 측정방법 등을 표준화함으로써 국가규제실험실과 제조·수입사에서의 백신 품질관리의 일관성, 투 명성 및 신뢰성을 확보하고자 하였다.

Vaccines should be produced and managed in order that vaccine's quality is maintained consistently. Therefore, vaccine manufacturers should set the specification and test methods in each manufacturing step and it is necessary to do the quality control in accordance with this. Haemagglutinin (HA) content test has been used for many years as a potency test for influenza vaccines. Single radial immunodiffusion (SRID) assay is the most widely used method in the determination of HA content. HA antigen diffuses radially from the wells and reacts with specific antibody, producing a ring of precipitation in the agarose gel. The diameter of reaction ring surrounding wells is the estimate of the antigen content. Finally, HA content is determined by using statistical method (slope-ratio model) as compared with the standard. It is very important to standardize the test method for the quality control of biological products including vaccines. Thus, we standardized the HA content test through collaboration study with 10 institutions and tried to ensure the consistency, transparency and reliability for the quality control of influenza vaccines.

최근 의약품 개발에 있어 임상시험은 객관적인 문헌자료로서 가치가 높아지고 있어 연구수행의 투명성 확보, 임 상시험의 중복 수행 방지 및 임상시험 대상자 보호 등을 위해 정보공개가 요구된다. 이에 세계보건기구(WHO)에서 2007년부터 국제임상시험등록플랫폼(ICTRP)의 구축 및 임상시험 등록을 권고하고 있으며, 국내에도 국제적으로 운 영 중인 16개의 등록시스템 중에 하나인 임상시험의 등록관리 시스템(CRIS)을 2010년부터 구축·운영해오고 있다. 그러나 식품의약품안전처 임상시험 승인건수에 비해 등록건수가 저조하여 국내 임상시험의 윤리성, 객관성, 효율성 향 상 및 신뢰도 제고를 위해서도 등록 활성화가 요구된다. 이에 본 연구에서는 국내·외 임상시험 등록 관련 규정 및 관리 동향 파악, 임상시험 등록 의무화에 대한 인식도 조사를 실시하여 국내 임상시험의 현주소를 파악하고자 하였 다. 조사 결과 미국, EU 등 일부 국가에서 법령 및 규정에 등록의무화를 명시하여 관리하고 있으며, “국내 임상시험 등록 의무화”에 대한 인식도 조사 결과 78.8%가 필요하다고 응답함으로서 사회적인 공감대가 형성되어 있는 것으로 확인되었다. 이를 바탕으로 국내 실정을 고려한 종합적인 검토와 전문가 의견수렴을 반영하여 부처간 협력 네트워크 를 통한 관련 법령 개정 및 임상시험 등록관리 시스템의 운영 개선 방안을 도출하였으며, 이는 향후 우리나라가 임 상시험 선진국으로 도약을 위한 제도적 기반 마련을 위한 기초자료로서 활용 될 것으로 기대된다.

In the drug development, the importance of clinical studies has been increasingly emphasized because they produce objective, scientific and critical information. Therefore, the information disclosure is needed to assure transparency of clinical studies, prevent duplicated studies and protect subjects in clinical studies. Accordingly, the World Health Organization(WHO) has recommended the establishment of the ICTRP(International Clinical Trials Registry Platform) and registration of clinical studies since 2007. The Korean government has also established and operated the clinical research information system(CRIS) for registration of clinical studies, which is one of 16 international registry systems. However, when compared to the number of clinical studies approved by the Ministry of Food and Drug Safety, the number of clinical studies registered at the CRIS is on a low level. In order to assure ethical, objective, efficient and reliable clinical studies in Korea, it is necessary to increase the registration of clinical studies. This study was conducted to investigate local and international regulations and trends relating to registration of clinical studies, survey the awareness of mandatory registration of clinical studies and identify the current situation in the Korea. Some countries, including the USA and EU, have the law and regulation prescribing mandatory registration of clinical studies. In addition, 78.8% of persons who responded in the survey of “mandatory registration of clinical studies” agreed with the necessing of the system. Then, based on comprehensive review of various aspects and comments given by professionals, a measure was developed to establish the inter-agency cooperation network to revise applicable laws and regulations and improve the clinical research information system. This may contribute to development of fundamental systems to realize the worldleading environment for clinical studies.

최근 개인의 미용 및 위생관념에 대해 관심이 높아짐에 따라 사용하고 있는 화장품 내 원료들의 안전성에 대 해 관심이 증가하고 있다. 소비자들은 화장품 중 여러 원료들의 안전성에 대한 정보와 객관적인 평가를 요구하고 있 고 산업계에서는 이를 충족시키면서 동시에 동물실험을 수행하지 않은 화장품을 제조하여야 하는 상황에 직면해 있 다. 이러한 상황에서 과거에 수행되어진 동물실험들 자료는 화장품 및 화장품 성분의 안전성 확보에 매우 중요한 역 할을 하게 되었다. 화장품의 안전성 평가를 위해서 다양한 독성자료들이 요구되어지는데 이러한 자료들은 다양한 독 성 관련 데이터베이스화를 통해 확보할 수 있으며 이를 통해 원료의 독성정보를 한눈에 파악, 가공할 수 있게 된다. 천 연물 및 나노물질 등 다양한 화장품 원료가 등장하면서 안전성평가 전문기관들은 이에 맞춰 신소재에 대한 안전성평 가 가이드라인을 발표하고 있다. 이러한 세계흐름은 안전성평가에 영향을 미치고 또한 평가과정 중 동물실험 대체시 험법에 대한 연구도 같이 수행하고 있다. 본 연구에서는 화장품 원료 안전성평가를 위한 독성자료 수집을 위해 신뢰 성 있고 체계적인 독성관련 데이터베이스 활용법과 현재 세계 화장품 안전성 평가를 위한 전문기관의 연구 동향을 분 석, 제공 하고자 한다.

Recently there has been a growing interest in ensuring the safety of cosmetic ingredients following the increasing interest in personal care, beauty and hygiene products. Consumers nowadays require objective assessments and safety information of cosmetic materials. Thus, the industrial world faces these challenges to satisfy the consumers’ needs, including the rising demand for cosmetics development without animal experiments. Nevertheless, existing data from animal experiments in the past have played important roles in the safety assessment of cosmetic ingredients in these circumstances. Thus, for the safety evaluation of cosmetic ingredients, the required data can be secured from various toxicity-related databases. This outsourcing creates an easy step for understanding and processing of cosmetic ingredients’ toxicity information. With regards to new and emerging cosmetic materials such as natural products and nanomaterials, an updated risk assessment guideline will also be needed from governing agencies. In the evaluation procedure, an alternative method for animal experiments are performed. These current global trends have significantly influenced the practice of safety evaluation. In this review, we summarized the study trends of cosmetic safety evaluation as well as the toxicity data collection for toxicity profiling of cosmetic ingredients.

임상시험은 의약품 개발 과정에서 안전성과 유효성을 평가하는데 있어 가장 중요한 단계로서 약물의 효과와 부작용에 대한 불확실성으로 인해 시험대상자의 안전과 권리가 보호되도록 과학적이고 윤리적으로 수행되어야 한다. 그 러나 현실적으로 시험대상자의 다수는 본인이 참여하는 임상시험에 대한 정확한 정보를 인지하여 자율적으로 결정하 기보다는 주치의의 권유 등으로 참여하게 되어 임상시험 수행 중 발생되는 이해상충, 참여결정의 후회 등 여러 가지 문제가 발생되고 있다. 이에 국제적으로는 뉘른베르크 강령, 벨몬트 보고서, 헬싱키 선언 등을 통해 임상시험의 윤리 와 시험대상자 보호를 위한 논의와 제도 개선이 지속적으로 이루어지고 있으며, 이 결과로 임상시험심사위원회 (Institutional Review Board)가 설치·운영되고 있으나 시험대상자보호를 위한 전체적인 제도 관리에는 한계가 있다. 이 를 개선하기위해 “임상시험 및 대상자 보호프로그램(Human Research Protection Program)”의 개념이 도입되었고 각 국의 정부와 임상시험 실시기관에서 이를 제도적으로 정착시킴으로서 임상시험의 윤리적인 문제를 해결하기 위해서 노력하고 있다. 특히, WHO 산하 아시아 서태평양 지역 IRB 연합기구인 The Forum for Ethical Review Committees in the Asian and western Pacific region (FERCAP)과 Association for the Accreditation of Human Research Protection Program 등은 대표적인 국제적 임상연구 인증기관으로서 각 국의 임상시험 실시기관 인증 업무를 수행하고 있다. 또 한, 각 국가별 실정에 따라 관련 법령, 규정 등에 임상시험 대상자 보호 내용을 명시하여 관리하고 있으며, 우리나라 에서도 최근 국제적인 임상시험 수행 환경의 변화에 대응하기 위해 임상시험 참여시 동의면제 확대를 위한「생명윤 리 및 안전에 관한 법률」개정, 임상시험 대상자 보호 프로그램 인증제도 도입을 위한「약사법」개정, 임상시험 종 사자들의 교육 의무와 관련한「약사법 시행령」개정 및 「임상시험 및 대상자 보호프로그램 운영 가이드라인」마련 등 제도 개선을 위한 정책을 추진하고 있다. HRPP 정책이 효과적으로 적용·구현되기 위해서는 임상연구시험 수행 현장에서의 임상시험 및 대상자 보호프로그램 전문가 양성 교육 등 임상시험 및 대상자 보호프로그램 기초시스템 지 원의 선행이 절실하다. 이에 본 연구에서는 임상시험 대상자 보호 관련 규정 및 관리 동향, 관련 기관의 운영 실태 파 악 및 관련 전문가의 심층적 설문조사를 수행하였다. 그 결과 국내 일부 기관에서만 임상시험 및 대상자 보호프로그 램 담당부서의 설치운영, 관련 교육 업무를 수행하고 있는 것으로 조사되었으나, 임상시험 및 대상자 보호프로그램 제 도 도입의 필요성은 인지하고 있는 것으로 확인되었다. 조사 결과를 바탕으로 한국형 임상시험 및 대상자 보호프로 그램 교육프로그램의 모델 제안 및 중장기계획을 도출하였으며, 이는 국내 임상시험 대상자 보호 정책 마련을 위한 기초자료로서 활용될 것으로 기대된다.

Clinical studies are highly important in assessing safety and efficacy of drug products under development. However, most subjects do not make their decision of participating in clinical studies with accurate understanding of information on clinical studies. Instead, their participation is mainly based on medical doctors’ recommendations. Accordingly, there are many problems in the course of clinical trials, such as conflict of interests and regret of participation. Owing to uncertainty about effectiveness and side effects, clinical studies have to be scientifically and ethically conducted to protect the safety and human rights of subjects. The Nuremberg Code, the Belmont Report and the Declaration of Helsinki have promoted international discussions and improvements to assure ethical clinical studies and protect subjects. As a result, the institutional review board (IRB) is organized and operated, but it has limitations on control of all aspects to protect subjects. So, the concept of “Human Research Protection Program (HRPP)” has been accepted by many regulatory authorities and clinical study organizations to try to solve many ethical issues in connection with clinical studies. Especially, the WHO’s the Forum for Ethical Review Committees in the Asian and western Pacific region (FERCAP) and Association for the Accreditation of Human Research Protection Program (AAHRPP) are the representative international organization for accreditation of clinical researches which accredits clinical study organizations in member countries. In addition, many countries have laws and regulations for protection of subjects in clinical studies. In order to respond to international changes in clinical development program, the Korean government has revised the Bioethics and Safety Act to expand the exemption from informed consents for clinical studies, the Pharmaceutical Affairs Act to introduce the system for accreditation of subjects protection program and the Enforcement Decree of the Pharmaceutical Affairs Act to require mandatory training of persons engaged in clinical studies. Moreover, the Korean government has published the guideline on human research protection program. In order to effectively implement the HRPP policy, it is essential to support the fundamental systems, such as cultivation and training of HRPP professionals. Since it is necessary to make people correctly understand the HRPP, a project for development of training program has to be systematically considered. Accordingly, this study was conducted to identify regulations and trends relating to protection of subjects in clinical studies and operational conditions of related organizations. In addition, in-depth interviews were conducted with many professionals. From this study, it was found that some organizations in Korea have independent units for HRPP and conduct training activities and they emphasize the need for introduction of HRPP system. So, the Korean model of HRPP training program is proposed and mid to long-term plan is developed for HRPP. They may contribute to development of policies for protection of subjects in clinical studies.

우리나라는 2015년 7월 1일부터 제조 판매·수입품목의 허가신청 시 신약, 희귀의약품 등 식품의약품안전처 장이 정하는 의약품에 대해서는 위해성완화조치방법을 포함하는 종합적인 의약품 안전관리 계획(위해성 관리 계획) 을 제출하도록 하였다. 이에 앞서 미국은 위해성 평가 및 완화전략(Risk Evaluation & Mitigation Strategy, REMS)을 수립, 의무화하였고 유럽과 일본은 위해성 관리 계획(Risk Management Plan, RMP)을 시행하고 있다. 특히 일본의 경 우 안전성 관련 제도가 재심사 제도, 재평가 제도 등 우리나라와 유사한 점이 있고, 우리나라보다 2년여 앞서 위해성 관리 계획 제도가 시행되고 있으므로 일본에서의 제도 시행 상황을 고찰해 봄으로써 우리나라에서의 제도 도입 및 시 행에 참고로 할 수 있을 것으로 사료된다. 본 논문에서는 일본에서의 위해성 관리 계획 제도 전반에 대하여 규정 위 주로 소개하고, 위해성 관리 계획 제출 상황, 제도 시행 전후 각계의 움직임 등에 대해 고찰하였다. 일본에서는 2013 년 4월부터 2015년 3월까지 85건의 위해성 관리 계획이 제출되어 수행되고 있으나 그 실효성을 판단하기에는 아직 이르며, 제도 시행을 위한 각계의 다양한 노력들이 이루어지고 있다. 우리나라에서도 제도의 정착을 위해 필요한 다 양한 요소들을 파악하고 이에 대한 실행계획 수립 및 수행, 선진국들의 사례 도입 등을 통해 궁극적으로 환자들에게 의약품의 안전한 사용을 도모할 수 있어야 하겠다.

Korea started to implement the regulation to submit Risk Management Plan(RMP) on the products of new drugs, orphan drugs and others designated by the head of Ministry of Food and Drug Safety(MFDS), from 1st July 2015. Beforehand, US established and implemented Risk Evaluation & Mitigation Strategy(REMS), and EU and Japan introduced(RMP). Especially for Japan which has similar safety related regulations such as reexamination and re-evaluation to Korea started RMP 2 years earlier than Korea. So, implementation status in Japan can be referred to Korea. Here we will overview general regulation on RMP, implementation status and some activities of several stakeholders like industries and associations prior and post RMP implementation, through this article. In total, 85 RMPs are submitted and enacted until April 2015 from April 2013, but it may be too short to assess its effectiveness. For the safe and efficient launch and development of RMP system, it will need to examine and improve various efforts among industries, regulatory agencies and professionals, and to adopt successful cases of other countries.

나날이 발전하는 과학기술에 힘입어 빠르게 변화하고 있는 국내외 항암제 시장에서 암환자에게 최신 정보를 제공하고 항암제 개발 연구자에게 관련 연구를 지원하기 위해 화학의약품을 이용한 항암제의 최근 3년간(2012년~ 2014년) 허가 및 국내 임상시험 승인현황을 분석하였다. 최근 3년간 허가된 항암제는 신약 7개 성분, 12개 품목을 포 함하여 35개 성분, 130개 품목이었다. 이 중 표적항암제는 12개 성분이었으며 세포독성항암제 13개 성분, 호르몬성항 암제 6개 성분, 면역에 작용하는 항암제 4개 성분이었다. 최근 3년간 승인된 항암제 국내 임상시험은 347건이었으며, 이 중 표적항암제에 대한 임상시험은 233건, 세포독성항암제에 대한 임상시험은 90건, 호르몬성항암제에 대한 임상 시험은 11건이었다. 최근 3년간 국내에서 허가된 항암제는 기존의 세포독성항암제보다 선택성이 높은 표적항암제가 많았으며 국내 승인된 임상시험현황에서도 이러한 경향이 두드러지게 나타났다.

The domestic and global oncology drugs markets are rapidly changing along with the ever-developing science technologies. In line with, the article analyzes the status of the authorization of anticancer agents and approval of clinical trials for cancer therapies in Korea for the recent 3 years (2012-2014). This will provide cancer patients with new and recent information and support researchers of anticancer agents. From 2012 to 2014, newly authorized anticancer agents were the following: 35 substances and 130 products including 7 substances and 12 products for new drugs. Specifically, there were 12 substances for targeted therapy, 13 for cytotoxic therapy, 6 hormonal therapy and 4 for immunotherapy. For the same period, 347 clinical trials were approved in Korea. Among them, 233 clinical trials are about targeted therapy, 90 are about cytotoxic therapy and 11 are about hormonal therapy. In the past three years, targeted therapy had been preferred to cytotoxic therapy and the trend could be found in the clinical trials for cancer treatment approved in Korea.

유럽의 위해성 관리 계획(Risk Management Plan; RMP)은 ICH E2E Pharmacovigilance (PV) Planning (2004) 을 충실히 반영하여 2005년 처음 규정화하여 시행한 이후 2012년 수정 보완되어 Good Pharmacovigilance Practice (GVP) Module V에서 RMP 요건을 규정하고 있다. RMP의 주요 내용인 안전성 정보요약(Safety Specification), 약물 감시계획(PV Plan), 위해성 최소화 계획(Risk Minimization Plan) 등은 이전과 동일하나, 새로운 유럽 RMP 규정에서 는 위해성의 관리 측면만이 아니라 유익성-위해성 균형을 증진할 수 있도록 하는데 보다 초점을 두었으며, 모듈 형식 으로 되어 있어 업데이트가 용이하고 다른 제출문서와 상호 연관시킬 수 있도록 하였다. 또한 ‘모든’ 의약품의 신규 품목허가 신청시에 RMP를 제출하도록 명확히 하였고, 기허가사항의 중요한 변경이 있는 경우에는 RMP를 새로 작 성하거나 개정해야 한다. 제네릭의약품이나 복합제, 적응증 추가 의약품, 10년이상 사용되어 유효성과 안전성이 잘 수 립되어 있는 의약품 등은 일부 모듈의 자료가 면제될 수 있도록 하였다. 약물 안전성 정기 보고서(Periodic Safety Update Report; PSUR)의 스케쥴에 따라 RMP를 개정해야 하는 기존 요건이 없어지고, 대신 유익성-위해성 프로파일 에 중요한 변경이 있을 때는 항상 RMP를 개정하여야 한다. 우리나라에서 최근 법제화된 RMP 제도를 시행함에 있 어 이러한 유럽의 RMP 제도를 고려하고 향후 보다 효과적이고 지속 가능한 제도로 정착되도록 하기 위해서는, 1) 여 러 가지 PV 관련 활동들이 하나의 통합적인 PV 시스템으로 연계되어 RMP가 시행되어야 하고, 2) RMP를 실제 수 행하고 검토하는 품목허가권자와 정부 내에 다양한 PV 인력이 배치되고 이들에 대한 교육프로그램이 활성화되어야 하며, 3) 기존의 신약재심사 제도는 새로운 RMP 및 GVP 개념에 맞게 전면 재검토할 필요가 있고, 4) 정부 내에서 제 품의 RMP를 검토하고 이행상황을 관리하는 데 있어 허가시부터 시판 후까지 일관되고 효율적으로 이루어질 수 있 도록 해야 하며, 5) 의약품의 안전사용이라는 RMP의 취지에 맞게 향후 모든 의약품으로 순차적으로 확대하되, 각 의 약품의 유익성-위해성 프로파일에 따라 RMP를 유연하게 적용하는 방향으로 진행되어야 할 것이다. RMP 제도의 시 행을 통해 우리 나라 PV 체계를 한 단계 업그레이드 시키는 계기가 될 것이며, 변화를 계속하고 있는 국제 기준과의 조화를 위해 우리나라 PV 규정을 지속적으로 검토하고 하나의 통합된 PV 체계 안에서 관련 규정들이 유기적으로 연 결되도록 하여 일관성을 유지하고, 그 시행에 있어 투명성과 신뢰성을 보증할 수 있는 방향으로 발전시켜 나가야 할 것이다.

Risk Management Plan (RMP) in Europe has been legislated in 2005 with full reflection of ICH E2E Pharmacovigilance (PV) Planning (2004) and updated in 2012 as Good Pharmacovigilance Practice (GVP) Module V. Key RMP requirements such as Safety Specification, PV Plan, Risk Minimization Plan remained the same, but GVP Module V emphasizes more on enhancement of the benefit-risk balance, not only focusing on the management of risks. It is structured in a modular format that permits easier update of the RMP and linkage with the modules in other documents. New EU RMP clarifies the requirement of RMP submission for ‘all’ medicinal products at the time of application for a new marketing authorization. RMPs or updates of RMPs will also be expected in situations when the Marketing Authorization Holder (MAH) seeks significant changes to an existing marketing authorization. In certain circumstances, such as generic products, combination products, well established medicinal use for 10 years, etc., certain modules may be omitted. There are no longer scheduled ‘routine’ updates to the RMP in line with Periodic Safety Update Report (PSUR), but the updated RMP should always be submitted if there is a significant change to the benefit-risk profile. In order to have the recently legislated Korean RMP regulation implemented more effectively and sustainably, there are several points to consider based on EU RMP concept as follows; 1) RMP should be implemented under the integrated PV system where all PV related regulations and activities are also established and well aligned, 2) Various training programs are required for PV resources who should be involved in implementation and review of RMP in MAH and Health Authorities, 3) Maintenance of current Re-Examination Regulation need to be re-considered based on the new RMP and GVP concept, 4) It is important to ensure consistency and efficiency in reviewing and managing implementation of product RMP by Health Authorities upon product approval to the post-approval phase, 5) Considering the aim of RMP to ensure safe use of medicines, RMP should be implemented for all products in the long run, while RMP requirements are applied with flexibility based on the benefit-risk balance of the product. Introducing risk management regulation would be an opportunity to upgrade the PV system in Korea. Our PV regulations need to be continuously reviewed to harmonize with international standard that is still evolving. Under the integrated PV system, relevant regulations should to be intimately linked with each other to ensure consistency, and implemented in a way to assure transparency and quality.

의약품의 위해성 관리 계획(Risk Management Plan)은 의약품 품목허가 시 중요한 위해성을 확인하고, 그 위해 성에 대한 시판 후 감시계획과 위해성 완화를 위한 조치방법을 선제적으로 마련함으로써 전주기적 의약품 안전관리 가 가능하도록 하는 제도이다. 우리나라는 ICH의 E2E 의약품 안전성 감시계획 가이드라인 및 국외에서 이미 시행하 고 있는 위해성 관리 제도와 국제조화하여 2015년 7월부터 신약, 희귀의약품 등의 품목허가 신청 시 시판 후 위해요 인을 최소화하기 위한 위해성 관리 계획을 제출·이행하도록 하였다. 위해성 관리 계획은 안전성 중점검토항목, 유 효성 중점검토항목, 의약품 감시계획, 위해성 완화 조치방법으로 구성된다. 의약품 개발단계에서 수행된 비임상 및 임 상시험을 바탕으로 시판 후 지속적인 검토가 필요한 중요한 규명된 위해성, 중요한 잠재적 위해성, 중요한 부족정보 들을 사전에 규정하고, 이에 대한 시판 후 감시계획이 포함되어야 한다. 또한 위해성을 완화하기 위해 첨부문서, 환 자용 사용설명서, 의·약사 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 등의 구체적인 조치방법이 설정되어야 한다. 시행 초기단계인 국내 위해성 관리 제도의 성공적인 정착을 위해서는 국내 실정에 맞게 합리적이고 실효성 있는 계획을 수 립하고, 국내 신약 등의 재심사 제도, 안전성 정보관리 제도 등과 유기적으로 연계되어야 한다. 보건당국, 제약업체 뿐 만아니라 의·약사 및 환자, 의약단체의 협조를 통해 효율적인 전주기적 의약품 안전관리가 시행됨으로써 국민 보건 향상에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.

The Risk Management Plan(RMP) is a document which is shown the consistent risk management of drug from the development phase to the post-marketing phase. Since July 2015, the Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) has required RMP be submitted for all new chemical entities and orphan drugs, etc. The RMP includes the following four elements for individual drugs. 1) Safety specification: Important adverse drug reactions, which are clarified or suspected to the association with the drug, and important missing information. 2) Efficacy specification. 3) Pharmacovigilance Plan: plans for studies and other activities to gain more knowledge about the safety and efficacy of the medicine which are performed in post-marketing. 4) Risk minimization activities: Activities for safety measures taken to minimize the risks, which consists of medication guide for patients, information provision for healthcare professionals and elements to assure safe use, etc. The RMP covers the entire life cycle of the product. Therefore, it needs to periodically updated to reflect new knowledge of the product's safety profile and risk-benefit balance. The RMP will help patients and healthcare professionals to understand what types of risks are known for individual drugs at present. For the appropriate and safe use of medicines, it is important to understand the RMP, and to cooperate with MFDS, pharmaceutical companies, healthcare professionals and patients.

Omics 기반의 시험기법과 생물정보학 기술의 급속한 발달로 인하여 유전체 및 단백질에 대한 정보를 분석하 여 이로부터 도출된 바이오마커를 개개인의 맞춤의료에 활용되는 시대가 도래하였다. 이와 같이 바이오마커를 이용 한 진단은 맞춤의료 시대를 여는 핵심 열쇠라 할 수 있으며, 바이오의약품 연구와 의료 산업의 전략적 쟁점이 되고 있다. 최근 바이오마커를 통한 진단검사는 단순히 질병의 발병 여부를 확인하고 판단하는 것만이 아닌 질병의 진행 상태, 재발 가능성의 모니터링과 환자의 치료에 대한 반응의 예측하고 치료 효과의 판단 등 과거에는 미충족되었던 부분을 채워가고 있다. 체외진단다지표검사(In vitro Diagnostics Multivariate Index Assay; IVDMIA)는 복수의 바이오 마커 측정 시약과 측정값을 분석하는 특정 알고리즘(Algorithm)으로 구성되어 있으며, 알고리즘 분석을 통해 제시된 결과는 개인별 맞춤 진단 및 치료에 이용할 수 있는 진단법이다. 또한, 체외진단다지표검사는 복수의 바이오마커 외 에도 임상정보를 포함하는 알고리즘을 개발할 수도 있을 뿐 아니라, 환자의 다른 상태 혹은 질병에 대한 진단을 위 해 하나의 검사에 복수의 알고리즘이 적용될 수도 있다. 해외에서는 이미 여러 종류의 체외진단다지표검사들이 사용 되고 있고 다양한 체외진단다지표검사들이 개발되고 있으나, LDT(Lab-developed test)로서 개발되고 사용되고 있는 체 외진단다지표검사들의 경우, 복잡하고 독특한 알고리즘과 다지표 데이터, 그리고 임상적 결과 사이의 상관관계에 대 한 검증이 충분하지 않아 임상적 유효성(Clinical validity)에 대한 논란이 불거질 우려가 있다. 본 연구에서는 체외진 단다지표검사의 개발 동향 및 해외 각국의 허가 사항 및 가이드라인 등의 조사, 분석을 통하여 체외진단다지표검사 의 안전성과 유효성 보장을 위한 허가 및 심사에 대한 평가 기준과 합리적인 평가시스템을 마련하고자 하였으며, 체 외진단다지표검사 개발을 위한 기술 정보 제공과 기술력 제고, 관련 제품에 대한 이해의 향상을 기대한다.

Recently, omics-based test methods and bioinformatics technology has been rapidly developed, thus, the biomarkers that have been derived from analyzing the genomic and proteomic information of patients, are applied to personalized medicine. Diagnosis using biomarkers, it can be the key to open the era of personalized medicine as well as a strategic issue of medical research and biopharmaceutical industry. In addition, diagnostic tests using biomarkers could determine whether the onset of the disease, progression of disease progress, and prediction of the patient’s response to treatment, and also, are resolving medical unmet needs in the past. In vitro diagnostics multivariate index assay (IVDMIA) consists of reagents to measure multiple variables and specific algorithm to combine the values of multiple variables using an interpretation function to yield a single, patient-specific result, such as classification, score, and index. IVDMIA is intended for use in the diagnosis of disease or other conditions, or in the cure, mitigation, treatment or prevention of disease. Moreover, algorithm for IVDMIA is possible to develop including clinical data, and more than one algorithm can be applied to a test for the diagnosis of other conditions or disease. In the case of IVDMIA that is developed as a Lab-developed test (LDT), it has to be concerned about the clinical efficacy (Clinical validity) due to insufficient verification of correlation between the complex and unique algorithms, and clinical results, although it has already been used several types of IVDMIA tests, and various IVDMIA have been developed in other countries. In this study, we tried to review the developmental trends, regulations, and guidelines of IVDMIA in other countries in order to ensure the safety and efficacy of IVDMIA, and construct a reasonable evaluation system for IVDMIA. We expect this study would contribute to provision of technical information for the development of IVDMIA, and improvement of the understanding on related products.