Earticle

사람의 간에 존재하는 cytochrome P450 (CYP450)은 약물 대사에 관여하는 중요한 효소이다. 따라서 미국 FDA 와 EU EMA 가이드라인에서는 CYP450 유도능 평가 시 효소활성측정법과 더불어 유전자발현측정법을 이용할 것을 권장하고 있다. 본 연구에서는 LC-MS/MS와 qRT-PCR을 이용하여 폐동맥 고혈압 치료제인 bosentan의 CYP450 동질 효소(CYP1A2, 2B6, 3A4)에 대한 유도능을 평가하였다. Bosentan에 의해 478과 923 두 도너의 CYP3A4 mRNA 발 현량이 크게 증가하였고, 효소활성에 비해 923 도너의 유도능이 10배 이상 증가하였다. CYP2B6에서도 478 도너에 서 mRNA 발현량이 크게 증가하였다. 효소활성측정법은 복잡한 분석 방법과 LC-MS/MS 장비를 필요로 하나, 유전 자발현측정법은 실험과정이 간편하고, 민감도가 높으며 mRNA 발현량 변화를 직접적으로 확인할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 그러므로, 유전자발현측정법은 CYP450 유도능 평가에 유용한 측정법으로 이용될 수 있을 것으로 기대 된다.

Human liver cytochrome P450 (CYP450) isozymes are principle drug-metabolizing enzymes. The US FDA and EU EMA guidelines suggest that along with enzyme activity measurements, mRNA expression levels could be used to evaluate CYP450 enzyme induction. We evaluated the potential induction ability of Bosentan, as a pulmonary arterial hypertension drug, on CYP450 isozymes (CYP1A2, 2B6 and 3A4) using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). Bosentan treatment increased CYP3A4 mRNA expression in HMC478, HMC923 cell, and it were at least 10 times higher than enzyme activity of that. CYP2B6 mRNA expression was induced in HMC478. CYP450 metabolism was established In vitro by determining enzymatic activity using LC-MS/MS which involves a complex method and utilizes expensive equipment. However, qRT-PCR is a simple and sensitive method for monitoring changes in mRNA expression. Therefore, we thought that mRNA expression measurement is a useful tool for detection of CYP450 isozymes induction.

백신을 포함한 생물학적제제는 제조공정에 의해 품질, 안전성 및 유효성이 상당히 영향을 받는 의약품이다. 그 러나 생물학적제제 제조사들은 새로운 세포은행, 종배양액이나 표준물질 변경 등 제조공정 유지를 위한 변경, 제조공 정, 장치나 생산 규모 변경 등 제조공정 효율 개선을 위한 변경, 또는 면역보조제, 희석제, 첨가제 및 분석법이나 수 용한계의 변경 등 품질 속성이나 안정성 향상을 위한 변경 등 다양한 이유로 인해 시판허가 후 제조방법을 변경하게 된 다. 이러한 제조방법 변경은 생물학적제제의 품질, 안전성 및 유효성에 부정적 영향을 미치지 않아야 하기 때문에, 이 러한 변경이 이루어지면 생물학적제제의 품질, 안전성 및 유효성에서의 비교동등성을 평가할 수 있는 심사 기준이 필 요하다. 식품의약품안전처에서도 2009년에 「생물의약품의 제조방법 변경에 따른 비교동등성 가이드라인」을 제정하 면서 생물학적제제 등의 제조방법 변경 사례를 중대변경, 중등도변경 및 경미변경으로 분류하여 운용하고 있지만, 그 내용이 매우 포괄적이어서 생물학적제제의 제조방법 변경 심사에 적용하기 위해서는 구체적으로 규정할 필요가 있다. 최 근에 유럽연합, 캐나다, 그리고 세계보건기구에서는 생물학적제제의 시판허가 후 제조방법 변경 사례의 분류, 고지 절 차 및 충족 요건에 따른 자료들에 관한 종합적인 가이드라인을 마련하여 제조방법 변경 심사에 활용하고 있다. 이러한 외국 사례와 과학적 지식을 바탕으로 하여 생물학적제제의 제조방법 변경 사례를 합리적으로 분류하고, 제조방법 변 경 시 고지 절차, 충족 요건 및 제출해야 할 자료 등을 제시함으로써 식품의약품안전처의 기존 가이드라인을 개선하 는 방안을 제시하고자 한다.

The quality, safety and efficacy of biologics including vaccines, blood products and antitoxins are considerably dependent on the manufacturing processes. The manufacturing processes may be changed after marketing authorization for a variety of reasons, for the maintenance of production process including replenishment of cell bank, seed lots and reference standards, for the improvement of manufacturing efficiency including changes in manufacturing process, equipment and production scale, for the improvement of quality attribute and stability including changes in starting material, adjuvant, diluent, additive, analytical procedure and acceptance criteria, and so on. However, such manufacturing process change should not have an adverse impact on the quality, safety and efficacy of biologics. Thus, the regulatory measure of biologics after manufacturing process change is needed for the evaluation of its comparability in quality, safety and efficacy. MFDS already established the「Guideline for Comparability Evaluation of Biopharmaceuticals Following to the Manufacturing Process Change」in 2009. However, this guideline is so inclusive for regulatory implementation, even though it exemplified and classified the cases of manufacturing process change in major, moderate and minor change. Recently, EU, Canada and WHO provided a comprehensive guidelines regarding the categorization of manufacturing process change after marketing authorization, reporting process and supplement data depending on fulfillment conditions. Based on their guidelines and scientific knowledge, the preparation of MFDS detailed guideline was proposed by introducing the resonable classification of manufacturing process change of biologics. The reporting procedure after such a change and supporting supplement data based on fulfillment conditions were also suggested.

수액세트는 주사기를 사용하지 않고 다량의 정맥주사용 약물을 정맥 내로 투여하기 위해 사용할 수 있는 멸균 된 1회용 의료기기로, 주로 도입침, 점적통, 연결관(수액튜브), 숫접합부, 및 보호덮개로 구성되며, 공기흡입장치, 유량 조절기, 여과기, 약액주입부, 수액침 등을 부착할 수 있고, 사용목적에 따라 다양하게 구성가능하다. 수액세트는 정맥투 여용 수액을 환자의 체내에 직접 전달하는 매우 중요한 도구로서 그 안전성을 확보하는 것이 매우 중요하다. 최근 수 액세트를 이용하여 주입하는 약물의 수액세트에 대한 흡착 문제가 불거지며, PVC 소재 수액세트의 가소제에 의한 환 경호르몬 문제와 함께 사회적으로 큰 이슈가 되었고, 이에 대한 안전기준(안)의 필요성이 대두되었다. 본 논문에서는 PVC 혹은 non-PVC 소재 수액튜브에 대한 약물흡착 사례를 조사 및 분석하고, 약물의 수액세트에 대한 약물흡착도 평 가에 대한 가이드라인(안)을 제안하였다. 특히, 1차문헌 및 다빈도 처방 주사제 목록 중 흡착이 보고된 약물 사례를 조 사 및 분석하고, 수액세트에 대한 약물의 흡착 기전 및 흡착 약물의 물리약학적 특성에 대해 확인하였다.

Administration sets are sterilized disposable medical devices without syringes that are used to deliver bulk intravenous injectable drug solutions to the human body. They consist of a spike, drip chamber, tubes, luer adapter (connector), and needle cover for protection. An airway check valve, regulating clamp, in-line filter, Y-tube with cap (injection port), and needle can also be attached to administration sets. The safety of administration sets is very important because of their clinical use in directly transferring intravenous injection solutions to the human body. Recently, sorption of drugs to administration sets has been reported due to the plasticizer in PVC-based administration sets. Thus, guidelines regarding drug sorption is considered to be necessary to ensure drug efficacy and safety. In this review, we analyzed cases of drug sorption to polyvinylchloride (PVC)- or non-PVC-based tubes in administration sets and recommended guideline for the evaluation of drug sorption to administration sets, specifically tubes in administration sets. In particular, we investigated drug sorption cases from scientific databases and list of the most commonly prescribed drugs of injections in clinic. Furthermore, the mechanism of drug sorption to administration sets and the physicochemical properties of sorptive drugs were confirmed.

최근, 인구 고령화에 따른 의료기기 시장의 성장 및 암의 조기진단에 관한 관심이 증가하면서, 핵의학분야 의 료기기 시장이 성장하고 있으며, 이에 따른 의료기기 허가·심사건수가 증가하고 있다. 의료기기 기술문서는 의료기 기의 허가·심사 시 가장 기본이 되는 문서로 필수 첨부자료 중 하나이다. 기술문서는 의료기기 관련 법령 및 고시 에 그 근거를 두고 있으며, 의료기기에 대한 전반적인 항목을 기술해야하는 만큼 작성자의 전문성이 필요한 항목이 다. 하지만 국내 제조/수입 업체는 대부분 영세업체이기 때문에 전문지식을 지니고 있는 숙련된 인력의 확보가 쉽지 않 으며, 이로 인하여 기술문서의 부정확한 작성이 증가하고 있다. 최근 의료기기 기술문서 심사건수의 증가로 인하여, 심 사자들의 업무부담이 증가되어 업무처리의 효율이 저하되고 있다. 또한, SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography)·SPECT-CT·감마카메라의 경우 의료기기 개별 기준규격이 없어, 의료기기 제조/수입업체 등에서 시험 항목을 설정하는데 많은 어려움을 겪고 있다. 따라서 본 연구에서는 개선된 제도가 반영된 SPECT·SPECT-CT·감 마카메라 기술문서 작성 가이드라인(안) 개발을 위해 첫째, 허가 및 기술문서에 대한 개선된 제도 운영 조사, 품목별 의 료기기의 제도 적용에 따른 문서 작성 방법 검토, 기 허가된 품목에 대한 허가 및 기술문서 검토를 완료하였다. 둘째, 품목별 시장현황 조사, 적용 가능한 국내·외 규격 등을 조사·분석하여 품목별 국제조화된 안전성 및 성능평가 시 험기준 및 방법을 도출하였다. 마지막으로, 산·연·관 전문가협의체 논의를 통해 다양한 의견을 수렴하여 기술문서 작성 가이드라인(안)을 도출하였다. 본 연구로 개발된 가이드라인(안)은 기술문서 작성 시 참조할 수 있는 모범 사례 들을 안내하였다. 이를 통하여 기술문서 관련 민원 처리에 참조할 수 있는 자료를 제공하고, 허가·심사를 효율적으 로 진행하는데 도움을 주어 의료기기 시장 발전에 이바지하고자 한다.

The market size of SPECT·SPECT-CT·Gamma camera and the number of their approval by Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) has increased, with a trend of increasing aging population. For approval of manufactured or imported medical devices in Republic of Korea, it is required to submit its technical document. Therefore, it is need to develop the technical document guideline for SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) ·SPECT-CT·Gamma camera. First of all, the technical documents which were already approved were examined and analyzed through MFDS approval administration system. Second, safety and performance test standards and methods that match the international standards were drawn after conducting survey of the market status and the technology development trend for it, with examination/analysis of applicable domestic and overseas standards. Third, by operating industry-research-government cooperation, the guideline draft on writing technical document for SPECT·SPECT-CT·Gamma camera was discussed with collecting opinion. As a result, it is suitable to international and domestic condition, includes test evaluation methods and offer various information with appropriate examples. Furthermore, it could help them get approval of medical devices and advance into medical devise markets.

국내·외 화장품 동물실험 금지에 따라 국제적으로 대체시험법 개발이 활발히 이뤄지고 있다. 기존 피부자극 성은 토끼를 이용하여 평가하였으나, 최근 공학적으로 제작한 인체 피부 유사 모델을 이용하여 평가가 가능해졌다. OECD에서는 현재 TG 439에서 검증평가된 4개의 국외 모델을 인정하고 있으며, 국내는 최근에 「화장품 독성시험 동물대체시험법 가이드라인」으로 도입한 바 있다. 각 인체 피부모델은 기원 및 제작방법 등에서 차이가 있어 품질 관리 기준이 서로 다르기 때문에 이를 만족하는지 시험에 이를 반드시 포함하도록 해야 한다. 또한 동물을 이용한 피 부자극시험과 달리 약자극성을 평가하지 못하는 한계점이 있어 각 규정에 맞게 활용하는 점이 고려되어야 하며, 이 는 향후 대체시험법 활용시 항상 고려해야하는 부분으로 사료된다. 이러한 한계점을 보완하고, 동물시험을 완전 대체 하기 위해 OECD에서는 최근 통합평가접근법을 도입하고 있으며, 국내도 이러한 흐름에 대한 전략적 대응을 통해 체 계화된 안전성평가 기준이 국내 수립되도록 노력할 필요가 있다.

In line with the ban of animal testing for cosmetics at home and abroad, the need to develop alternative test methods has increased. Traditionally, a skin irritation test was performed using rabbits, and however, now skin irritation is evaluated using a human skin model with a tissue engineering technique. The OECD has adopted Test Guideline (TG) No. 439 using four validated skin models. In Korea, the Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) also adopted the “alternative test method guideline on cosmetics safety evaluation: skin irritation test using reconstructed human epidermis (RhE),” developed based on OECD TG 439. RhE models have various quality control criteria since there are differences in their origin and manufacturing. The quality control criteria should be met. But a skin irritation test has a limitation as it cannot classify weak irritation. The OECD is developing a new approach to address the limitation, and has recently adopted the integrated approach on testing and assessment (IATA) to fully replace animal testing. In Korea, it is necessary to establish a national strategy to develop a new approach to safety assessment following the international trend.

생물의약품의 국가출하승인 및 품질관리를 위해 확립된 국가표준품은 제조부터 보관까지 모든 기간 동안 높 은 안정성을 유지하는 것이 중요한다. 본 연구는 백신 관련 생물의약품 국가표준품 9품목에 대한 실시간 안정성 시 험을 통해 국가표준품의 신뢰성을 확보하는 것을 목적으로 한다. 국가표준품별 역가를 측정하기 위한 안정성 시험을 수행하고, 국가표준품의 제조시점부터 누적된 시험 결과를 분석하여 변화 추세를 확인하였다. 통계분석 결과, 모든 품 목에서 안정성이 유지되고 있는 것으로 나타났으나, 일부 품목은 시험기간이 짧아 지속적인 안정성 시험 결과 확보 를 통해 변동추이를 관찰해야 할 것으로 판단된다. 본 연구결과는 국가표준품의 관리 방안 마련을 위한 근거자료로 활용될 예정이며, 이를 통해 우수한 품질의 생물의약품 공급에 기여할 것으로 기대된다.

National biological reference standards established by the National Institute of Food and Drug Safety Evaluation are used in national lot release and quality control testing of biologics. Stability is a critical factor to ensure the quality of reference standards and should be monitored at all stages from production to storage. The aim of this study is to perform stability testing for 9 national reference standards for vaccines to ensure the reliability of standards. The in-vivo/in-vitro potency testing and statistical analysis were conducted to monitor changes in the stability of each national reference standard. The results of statistical analysis have shown that stability was well maintained for most of the products, except for certain products that require continuous monitoring due to the short testing period. The results of this study will be used in establishing policies for the management of national reference standards and therefore, expected to contribute to the supply of high quality biologics.

초음파진단기기는 영상획득이 간편하며, 방사선과 같은 유해한 에너지로부터 자유롭다는 장점이 있어 질병을 진단하는데 많이 사용하고 있다. 최근에는 생활수준의 향상으로 치료중심에서 예방 및 현장진료로 의료 패러다임이 변화하고 있으며, 이에 따라 기존 초음파진단기기는 현장 및 가정에서도 사용할 수 있도록 소형화 및 경량화 되어 이 동성 및 휴대성을 갖춘 휴대용초음파진단기기의 연구 및 개발이 증가하는 추세이다. 휴대용초음파진단기기는 기존 초 음파진단기기에서 WiFi, Bluetooth 등 무선통신기술을 통해 영상을 송·수신하며, 부품 소형화 등 기타 기술을 적용 하여 휴대성을 높이고, 스마트 폰 및 태블릿PC로 영상을 출력하는 기능이 추가된 의료기기이다. 이러한 신기술의 적 용으로 해당 기기의 안전성 및 성능에 대해 입증할 수 있는 항목의 필요성이 제기되었다. 본 연구에서는 휴대용초음 파진단기기에 대한 평가항목을 안전성과 성능으로 구분하였고, 안전성 항목은 전기·기계적 안전성, 무선통신 안전 성, 기타 안전성의 3가지로 구분하여 도출하였다. 성능과 관련하여서는 국내 초음파진단기기의 기준규격이 IEC 60601- 1:2005, 3판과 부합되지 않아, 개정된 초음파진단기기 관련 국제규격인 IEC 60601-2-37:2007을 적용하여 국제 조화 된 시험항목을 마련하였다. 본 연구에서 개발한 휴대용초음파진단기기의 안전성 및 성능평가 가이드라인을 통하여 기 존의 초음파진단기기와의 차별성을 제시함으로써 휴대용초음파진단기기에 대한 허가·심사 업무를 지원하고, 신기술 이 적용된 기기의 품질을 검증하여 국민보건 증진과 국내 의료기기의 산업 경쟁력 강화에 기여하고자 한다.

The ultrasound diagnostic device is widely used in diagnosis of diseases as it is more convenient to acquire images and it is also free from harmful energy such as radiation. Medical paradigm have shifted from treatmentcentered approach in past to prevention-centered approach recently due to improvement of the standard of living. Therefore, traditional ultrasound diagnostic devices have been becoming downsizing and weight lightening to be using as point-of care treatment or home healthcare. And, the research and development of the portable ultrasound diagnostic device with mobility and portability have increased. The portable ultrasound diagnostic device add some functions that wireless communication technology which can transmit and receive images using Wi-Fi, Bluetooth and other technologies like downsizing its parts, etc, and displaying images on a smart-phone or tablet PC. Since the portable ultrasound diagnostic device is applied with the new technologies, the need has arisen for the development of safety and performance evaluation items for the device. In this research, the test items to evaluate the safety of the device were developed into three items including basic safety for medical electrical equipment, electromagnetic safety, and other safety. Since domestic standards for performance of ultrasound diagnostic device disaccord with IEC 60601-1:2005 Ed.3, this research proposed test items harmonized with international standards by applying revised IEC 60601-2-37:2007 which is international standards for ultrasound diagnostic device. This research developed guideline for safety and performance evaluation of portable ultrasound diagnostic device and is expected to support the approval and review process of portable ultrasound diagnostic device by providing differences from traditional ultrasound diagnostic devices. In addition, this research contributes to promoting national health and strengthening the industrial competitiveness of domestic medical devices by verifying the quality of devices applied with new technologies.

급성 림프구성 백혈병은 유아 및 청소년기에서 흔히 발생하는 암질환으로, 재발성 또는 치료 불응성 환자의 경우 생명을 위협받는 심각한 질환이다. 에볼트라주는 이러한 환자를 대상으로 개발된 약제로서 2011년 4월 식품의약 품안전처에서 승인되었으며, 국내 최초로 위험분담제 중 근거생산 조건부 급여로 보험 적용 되었다. 위험분담제는 2014 년 1월 항암제 또는 희귀질환치료제의 환자 접근성 향상을 위해 도입된 제도로 2016년 6월 기준으로 총 10 개의 품 목이 본 제도를 통해 보험 등재된 바 있다. 에볼트라주는 그 중 근거생산 조건부 급여 형태로 전향적 연구와 후향적 연구가 진행 중이다. 전향적 연구의 목적은 환자들에서의 생존기간의 상당기간 연장등 임상근거가 제한적이라는 판 단 하에 보험 급여를 위한 유효성 입증을 위한 연구이며, 후향적 연구는 단일군 임상시험으로 진행되는 전향적 연구의 임상적 효과를 해석하기 위해 시행되는 관찰연구이다. 에볼트라주는 근거생산 조건부 급여 취지에 따라 전향적 연구 결 과를 토대로 보험청구 금액에 대한 환급율 및 급여 여부가 결정되게 된다. 위험분담제 도입으로 인해 에볼트라주와 같이 생명을 위협하는 질환에 사용되는 치료제의 환자 접근성이 향상되었음은 분명하지만, 국내 처음 도입되는 제도 이므로 제도의 운영 및 사후조치에 대한 절차의 확립이 필요하며, 이를 통해 국내 맞춤형 위험분담제가 자리 잡을 것으로 기대된다.

ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia) is a cancer disease that often occurs in children and adolescents. When refractory to the treatment(s) or relapsed, it becomes a serious life threatening disease. Evoltra was developed for such refractory or relapsed ALL patients and approved by MFDS (Ministry of Food and Drug Safety) in 2011. Evoltra was then granted NHI (National Health Insurance) reimbursement through an RSA (Risk Sharing Agreement) pilot program of CED (Coverage with Evidence Development). RSA system was introduced by MOHW (Ministry of Health and Welfare) in January 2014 for the purpose of improving the patient access to treatments for cancer diseases or rare diseases. As of June 2016, 10 drugs have been granted NHI reimbursement through the RSA system. Evoltra CED program includes both a prospective study and a retrospective study. The prospective study aims to prove the clinical effectiveness of Evoltra in consideration that the clinical evidence for survival data, etc. is limited and the retrospective study is an observational study aiming to draw a comparative understanding on the result of the prospective study vs. that of the retrospective study, knowing that the prospective study is designed as a single arm trial. As the purpose of CED program, Evoltra NHI reimbursement including pricing will be subject to a re-evaluation based on the result of the prospective study result. For example, whether to maintain NHI reimbursement or whether to refund the NHI reimbursement expense during CED study and how much to refund if any, etc. will be determined afterwards. It is very obvious that patient access to new innovative treatments, e.g. Evoltra, for life threatening diseases has been improved by implementing RSA system. However, it is still early stage of the new system and there are areas for further attention to develop operational guideline, post management guideline and process establishment, which will help the RSA system settle down as a customized policy measure to South Korea.