Earticle

생물의약품은 출발물질, 제조방법 및 제품의 기능 면에서 일반 화학의약품과는 다른 특성을 갖고 있다. 생물의약품은 다양한 원료, 구조, 면역원성, 종 특이성 등의 특성 때문에 일반의약품에 적용하는 안전성∙유효성 심사의 개념 및 방법을 적용할 수 없는 경우가 있다. 따라서 심사에서는 제품의 특성을 고려하여 사례별로 유연성 있게 대응하여야 한다. 생물의약품의 안전성∙유효성 심사에 관한 세부사항은‘생물학적제제등허가및심사에관한규정’에 정하여 심사업무의 적정을 기하고 있다. 새로운 개념의 유전자치료제, 세포치료제, 바이오칩 및 이종이식제제 등의 개발이 증가함에 따라 이러한 제제들에 대한 심사 기법도 준비하여야 한다.

Biological products, in contrast to drugs that are chemically synthesized, are derived from living sources such as humans, animals, and microorganisms. Most biologics are complex mixtures that are not easily identified or characterized. Therefore, biologics are quite different from conventional drugs in aspect of starting materials, manufacturing process and functions of products. Because of characteristics of biologics such as diverse sources, structure, immunogenicity, species specificity, etc., there are some cases to which we cannot apply “Regulation for evaluation of safety and efficacy of drugs”. Taking consideration of biological product specificity, review of products requires evaluating scientific and clinical data submitted by manufacturers to determine whether the product meets “Regulation for approval and review of biological products” for approval. KFDA(Korea Food and Drug Administration) is committed to advancing public health through innovative regulations that ensure the safety, effectiveness of new concept products including gene therapy products, cell and tissue engineering products, biochips and xenotransplantation products.

생명과학기술의 발달로 질병 치료를 위한 다양한 형태의 의약품이 개발되고 있다. 생명공학의약품의 잠재성과 시장성을 예측하여 볼 때, 21세기 바이오산업은 생명공학의약품이 주도할 것으로 보인다. 국내에서의 정부의 적극적인 지원과 연구, 개발자들의 활발한 연구로 재조합의약품, 단클론항체, 바이오칩 등의 다양한 생명공학의약품이 연구∙개발되고 있으나, 세계 수준의 기술과 정부의 아낌없는 투자가 고부가가치의 생명공학의약품의 탄생으로 전환되기 위해서는 그 물질의 품질, 안전성, 유효성이 입증되어야 한다. 본논문에서는 생물의약품/생명공학의약품을 중심으로 하여 의약품의 개발 및 허가 과정, 생명공학의약품 검토 시 고려할 사항들을 기술하였다. 또한 유전자치료제, 세포치료제, 바이오칩 등 생명공학의약품의 평가지침에 대한 중요 사항들을 서술하였다.

Progress in biotechnology is bringing about the development of various types of new medicines to cure diseases. Considering the huge potential of biotechnological products and their impact on the medical market, it is certain that the biotechnology-based medicine will lead the bioindustry in this century. In Korea, active governmental support and vigorous research efforts in this area have produced new categories of biotechnological medicines such as recombinant DNA products, monoclonal antibodies, cell and gene therapy products, and biochips. Nevertheless, to enhance the market value of biotechnological products, their quality, safety and efficacy should be guaranteed. This paper explains the procedure of development and approval of biotechnological products and the points to consider in the evaluation of biotechnological medicines. Also, it discusses the important aspects in evaluating biotechnologicals such as gene therapy products, cell therapy products, and biochips.

바이오의약품의 개발은 각종 희귀∙난치 질환에 새로운 가능성을 주고 있으며 이 분야의 국가경쟁력 확보를 위해서는 여러 가지 요소의 경쟁력 확보가 필요하다. 기초과학기술의 경쟁력, 연구∙개발을 위한 자본, 산업화과정에 필요한 각종 인프라, 국제수준의 안전평가능력 등 다양한 분야에서의 경쟁력이 국가경쟁력으로 나타나게 될 것이다. 본 논고에서는 향후 전개될 바이오의약품의 산업화 단계에서 요구되는 관련 자료들에 대한 총체적인 설명과 함께 정부 차원의 주요 정책변화 등을 서술하고자 한다.

Development of new biopharmaceuticals using the cutting-edge of biotechnology widens the possibility to cure the rare and/or intractable diseases. International competitiveness in this promising, so-called “BT” industry is determined by various factors: the fundamental science and technology, the capital strength for research and development, the social infrastructure necessary for industrializing process, the assessment competency for safety and efficacy of the products, etc. This paper explains the general challenges on the hereafter industrialization of biotechnological products and the related initiatives of KFDA (Korea Food and Drug Administration).

바이오산업은 생물공학을 바탕으로 생물체의 기능 및 정보를 활용하여 유용물질을 상업적으로 생산하는 새로운 형태의 Biotechnology-based Industry로서, 선두 국가인 미국은 바이오산업의 성장기에 진입한 반면, 우리나라는 바이오산업의 초기도약 단계에 머물고 있는 것으로 분석되고 있다. 현재 국내외적으로 바이오의약품 분야는 신규 적응증 확대 및 이에 의한 수요창출에 의해 전체 시장규모가 증대되고 있어 바이오산업 전반을 리드하고 있는 상황이다. 바이오의약품 시장규모는 바이오산업 전체의 2/3를 점유 하고 있어 바이오산업의 핵심으로 부상하였는데, 바이오의약품 성장률은 전통 합성의약품 성장률의 2배 수준이며, 미국∙일본∙유럽 의 선진시장이 전 세계 바이오산업 시장의 90%를 차지하고 있다. 한국의 바이오의약품 시장은 전 세계 시장의 2% 내외로, 바이오의약품 신약 후보물질 자체확보 및 바이오의약품 개발과 관련된 인프 라가 부족하고, 신약개발 경험이 부족한 것이 선진시장 진입의 애로사항으로 부각되고 있는 실정이다. 한편, 판매되고 있는 바이오의 약품은 대체적으로 신규 및 신기능 제품보다는 선진국에서 개발한 제품의 국산화 수준이므로 세계시장에서의 국산제품 경쟁력 저해요 인으로 작용하고 있으나, 2000년 이후 세포 및 조직치료제뿐만 아니라 2004년 인간 파필로마바이러스 검사 DNA칩이 세계에서 최 초로 허가된 바 있다. 바이오의약품 개발전략으로서는 국내 기술 및 시장상황을 고려하여 단기적으로는 기존 유통제품의 생산성 향상 을 증대하여 가격경쟁력을 높이고, 중기적으로는 기존제품의 고부가가치를 높이는 제제기술을 개발하며, 장기적으로는 세계적인 신약 또는 신효능 제품을 개발하는 종합적인 개발전략을 수립하는 것이 바람직하다 하겠다. 현재 판매되고 있는 주요 바이오의약품들의 특허가 대부분 2006년을 기점으로 만료되므로, 국내 바이오업계에서도 전 세계시장을 겨 냥한 국제수준의 바이오제네릭 제품의 개발 및 산업화에 본격적으로 참여하여야 할 것으로 사료된다. 바이오제네릭 제품은 미국, 유 럽 및 일본을 제외한 아시아∙동유럽∙남미 등지에서 이미 수년 전부터 판매되고 있는 상황이며, 2009년에는 전 세계 시장규모가 80억�110억 달러에 이를 것으로 다수의 시장조사기관이 예측하고 있다. 해외의 경우 스위스 Sandoz사의 바이오제네릭 인체성장호 르몬 Omnitrope가 2006년 미국과 EU에서 시판승인을 획득한 바 있으며, 국내의 경우 LG생명과학이 선두 주자로 수년 전부터 바이 오제네릭 개발에 참여하고 있고, 동사의 인체성장호르몬 Valtropin이 2006년 유럽 EMEA로부터 판매승인을 받은 바 있으며 미국 FDA로부터도 조만간 시판승인을 얻을 수 있을 것으로 예측되고 있다.

Bio-industry is a new type of biotechnology-based industry, producing commercial therapeutics by bioengineering technology utilizing information and function of biomaterials. USA is a leader in the bio-industry with a growing market whereas Korea is in the early stage of development. Currently biopharmaceutical field leads the bio-industry with increasing market size due to expansion of indications and increasing demand. Biopharmaceuticals’market portion is about 2/3 of bio-industry and became a core of the bio-industry market. Growth rate of biopharmaceuticals is two fold of that of traditional chemical pharmaceuticals, and biopharmaceutical market size in USA, Japan and Europe is about 90% of the global market. The size of biopharmaceutical industry in Korea is about 2% of global market due to difficulty in discovering new candidate products, shortage in infrastructure related to development of biopharmaceuticals and insufficient experiences in development of new drugs to get into advanced market. Furthermore, Korean products are less competitive in worldwide market because biopharmaceuticals in Korea are mostly localized products developed in advanced countries rather than products of new function and new type of drug. However, for the first time in the world, products of cell therapy and tissue-based therapy were approved in Korea in 2000 and diagnostic DNA chips for detection of human papilloma virus was approved in Korea in 2004. By considering the technical and industrial standard of Korea, product development strategy could be divided into three terms. The short-term strategy is to improve manufacturing technology to increase competitiveness in price. The mid-term strategy is to improve formulation technology to increase product value. The long-term strategy is actually a development strategy to develop widely recognizable new drugs or drugs with new functions. Since patents of the most major biopharmaceutical drugs were expired in 2006, Korea should drive forward to enter global market by developing and commercializing biogenerics. Biogenerics are biopharmaceutical products which are already available in Asia, Eastern Europe and South America excluding USA, Europe and Japan. According to a market research, global market for biogenerics will reach up to $8~11billion by 2009. As an example of biogenerics in market, Omnitrope, human growth hormone which was developed by Sandoz in Switzerland was approved in USA and EU in 2006. In Korea, LG Biotech Science is a leader in development of biogenerics. Valtropin, human growth hormone, of LG was approved by EMEA in 2006, and LG expects to receive an approval from US FDA within a few months.

시판 후 의약품 감시체계는 시판 전에 확인하지 못한 유해사례 등 안전성ㆍ유효성 관련사항을 확인하여 의약품 안전사용을 위해 필요한 조치를 취하기 위한 것이다. 현재 이와 관련된 국내 제도로는 의약품 부작용 모니터링 제도, 의약품 재평가 제도, 신약등의 재심사 제도가 운영되고 있다. 의약품 부작용 모니터링 제도는 의약품 부작용 사례를 수집하여 과학적 평가를 통한 허가사항 반영 등의 조치를 취하기 위한 것으로 이를 위해 의약품 부작용 보고 활성화, 의약품과 부작용 간 인과관계 평가 등 과학적 평가역량 강화, 인력 및 조직의 보강 등을 추진하고 있다. 또한 내실 있는 재평가 제도 운영을 통한 실효성 강화를 위해 문헌평가 위주의 재평가를 생동재평가 등 임상평가를 확대 추진하는 방향으로 개선해 나갈 예정이며, 재심사 제도의 개선방향으로는 조기증례수집 제도 도입, 실태조사 도입 등을 통한 신뢰성 확보 등을 추진해 나갈 예정이다.

The aim of post-marketing surveillance (PMS) is to identify the factors related to safety and efficacy which could not be found in a pre-marketing phase (e.g. clinical trial) and to take administrative measures for safer and rational drug use. At present, PMS systems such as‘ Spontaneous Adverse Drug Reaction (ADR) Monitoring System’,‘ the Re-Evaluation of the Drugs’, and ‘the Re-Examination of the New Drugs’are being administered in Korea. Spontaneous ADR monitoring is to collect case reports and to detect signals from them through scientific evaluation and to take appropriate actions (e.g. to include signals in the label). Korea Food & Drug Administration (KFDA) will make efforts continually to increase the number of spontaneous ADR reports and to develop drug-ADR causality assessment method and will also proceed the manpower reinforcement. And KFDA will improve the Re-Evaluation system of the drugs in the direction of strengthening clinical evaluation like biological equivalence test. For the purpose of improving the effectiveness and reliability on the Re-Examination of the new drugs, KFDA will consider the adjustment of timeline in reporting ADR cases and introduction of the investigation etc.

약물감시(Pharmacovigilance; PV)와 관련하여 국제적으로는 이미 ICH 규정이 마련되어 있고 각 국가별로 ICH를 적용하여 각국의 상황에 맞는 PV 시스템을 발전시켜 나가고 있지만, 우리나라는 개발단계의 임상시험 안전성보고와 관련된 부분은 KGCP에 의거, ICH와 많은 부분 조화를 이루고 있으나, 시판후 안전성보고 규정에 있어서는 개념적인 측면에서부터 실제적인 측면까지 ICH와 상이한 부분이 상당히 많아 향후 국제적인 기준과 조화되는 규정으로 재정비해야 할 필요성이 대두되고 있다. 이에 CIOMS Working Group의 권고사항과 이를 바탕으로 마련된 ICH의 PV와 관련된 가이드라인을 살펴보고, 이를 국내에 적용하기 위해 우선적으로 고 려해야 할 사항에 대해 검토하였으며, 1) 약물과 관련성이 있는 ADR에 초점을 두어야 한다는 점, 2) 보고 출처와 관계없이 개별 사례 보고 시에 포함해야 할 부분에 대한 표준화, 3) 보고 출처(Solicited vs. Unsolicited Source)에 따른 보고요건의 명확화, 4) 주기적 인 안전성정보 보고요건의 정비(분기별 이상반응 보고 vs. PSUR) 등에 대해 제안하였다. 또한 미국, EU, 일본 등 주요 국가에서는 ICH 기준을 어떻게 수용하고 있는지, 각국의 상황에 따라 어떻게 변형하거나 조화롭게 유지하고 있는지 살펴보고, PV체계를 새로이 확립하고자 하는 우리에게 적합한 모델은 어떤 것인지에 대해서도 제안하였다. 마지막으로, 회사에 대해서도 PV 활동을 잘 수행할 수 있도록 구체적인 지침의 마련, 담당자 교육 등에 대한 노력도 필요함을 강조하였다.

International standards on pharmacovigilance (PV) have been already established in ICH E2 guidelines and each country has been developing their own PV system based on the ICH guidelines. In Korea, it is thought that regulations on clinical safety activities in drug development are for the most parts well harmonized with ICH guidelines on the basis of KGCP. However, for marketed products, due to considerable discrepancies between local regulations and ICH guidelines from basic concepts to actual practices, there is a strong need to reform current regulations in line with international standards. Through review of ICH PV-related guidelines which are based on the recommendations from CIOMS working group, I suggested several points to consider for application of each ICH guideline to local regulations, which include 1) focus on Adverse Drug Reactions, 2) standardization of individual case report forms and the data elements regardless of reporting source, 3) differentiation of reporting requirements for solicited vs. unsolicited sources, 4) improvement of current periodic safety reporting methodology (quarterly reports for all individual adverse event cases vs. introduction of PSUR). In addition, the PV systems in major countries, i.e. US, EU and Japan were reviewed on their harmonization or modification of ICH guidelines based on the situations in each country, in order to propose appropriate models to benchmark for setting up of new PV system in Korea. Lastly, to support good PV practices in pharmaceutical companies, I also emphasized the needs of detailed guidance and trainings for the drug safety-related personnel.

식약청에서는 국민을 감동시키는 한발 앞선 의약행정 서비스 정책 추진의 일환으로 소비자 특히 노인 등 취약계층을 보호하고 자 글자 크기, 글자체, 어려운 의학전문용어를 쉽게 전환하는 내용을 포함한“의약품 표시기재가이드라인(초안)”을 마련하였다. 이 가 이드라인은 소비자단체, 제약협회 등 의견수렴을 거쳐 ’07년도 상반기 중에 최종안을 공포하여 일정기간 자율 시행토록 권장할 예정 이며, 준비기간을 거쳐 ’08~’09년경에는 허가지침 등 규정에 반영할 예정이다. 이러한 지침이 시행될 경우 국민들의 의약품 오남용 및 부작용 감소에 크게 기여할 것으로 기대하고 있다.

As a part of proactive pharmaceutical administrative service that would be able to make a deep impression on the people, KFDA has prepared “the Guideline for the Package Labeling of the Drug Products (Draft)”which contains the guidance on letter size, letter style, easy medical terms in the packaging components of the drug products to protect customers, especially vulnerable people such as the aged. After the collection of opinions from the relevant organizations such as customer organizations and Korea Pharmaceutical Manufacturers Association, this guideline will be notified in the first half of 2007 and be recommended for pharmaceutical companies to follow voluntarily for some period. Currently, it is planned the guideline will be reflected on the relevant regulations around 2008 or 2009 through preparatory period. When becoming effective, the guideline would contribute to decreasing the rate of misusage or overdosage and adverse events of drugs.