Earticle

필자는 우리나라 제약 산업이 선진국에 비해 아직 영세한 산업이어서 국제시장의 개방과 국제조화의 추세에 따라 선진화를 향한 변화를 요구받고 있고 국제경쟁에서 퇴출되지 않고 생존과 발전을 거듭하려면 국내시장을 탈피하여 세계시장으로 진출해야한다는 점을 설명하였다. 그리고 이러한 상황에 대처하기 위하여 제약 산업과 관련되는 WHO, ICH, PIC/S, ISO 등 국제기구의 활동상황을 설명하고 그러한 세계 흐름 속에서 정부와 국내 제약 산업이 국제조화와 선진화에 어떻게 대처해나갈 것인가에 대해서 견해를 피력하였다.

With the opening of international markets and Global harmonization trends, Korean pharmaceutical companies face strong challenges for globalization. To survive in the global competition, the Korean pharmaceutical companies should extend their market to overseas. The current status and the trends for international harmonization of Korean pharmaceutical industry are described relating with the global community such as WHO, ICH, PIC/S and ISO. Moreover, the opinion will be addressed on the future strategy of government and pharmaceutical companies to cope with the current trends of global harmonization.

차세대 성장동력산업으로서 범정부적인 바이오산업 육성 필요성과 함께 자유주의적 시장주도라는 국제경제질서의 재편 흐름, 그리고“통치(Government)에서 민관협치(Governance)로”라는 행정기능의 시대적 변화 등에 따라 이제는 식품의약품안전청도 국 민 먹거리의 안전관리뿐만 아니라 관련 산업의 지원∙육성정책의 개발에 힘써야 하며, 특히 공무원의 정책역량이 정부능력의 선진화 를 결정하고 국가의 경쟁력을 결정하는 시대임을 재인식하여 해당분야의 전문성과 업무수행역량의 확충이 시급한 현안과제로 떠오르 고 있는 시점이다. 이러한 행정여건의 변화에 따라 최근 식품의약품안전청(생물의약품본부)에서는 종전의 관리자∙규제자로서의 행정 수행 관행을 탈피하고 조력자∙지원자라는 수혜자중심의 업무수행 체계를 갖추어 나가기 위하여 내부 토론과 협의를 거쳐 역할 재정 립 방안을 마련, 다짐하는 보고회를 개최하고, 향후 지속적인 교육∙전파와 워크숍 등을 통하여 그 공감대를 더욱 확산시킴으로써 생 물의약품본부의 새로운 조직문화로 자리 잡아 나가기로 한 바 있다. 향후 10여 년을 바라보고 생물의약품본부의 미션과 비전을 설정 하고, 비전 달성을 위한 4개 추진전략을 토대로 5개의 중장기 정책목표와 13개 수행과제를 도출하였다. 「첨단의약산업을 선도하는 국 민안심 생물의약품본부」로서“국민이 신뢰하고, 업계가 지지하며, 부서원 모두가 성장하는 조직”으로 거듭남으로써 인류의 건강증진 을 견인하는 생물의약품 기술 강국으로서의 입지 구축에 일조를 다하고자 하는 생물의약품본부의 향후 업무수행 지표로 동 보고내용 을 정리하여 제시한다.

As with the reorganization of international economic order to liberal market, the administrative function’s change saying “from government to governance”, and the necessities of government’s nurturing bio-industry as the next generation’s growth engines, the Korea Food and Drug Administration is being demanded not only to develop the safety management of food and drugs but also to encourage and support the relevant industry. In line with this, considering that the governmental officials’ abilities of policy accomplishment decide the level of government’s advancement and nation’s competitiveness, establishment of their expertise and competency is an emerging task. According to these administrative circumstances changes, the KFDA-BPH (Biopharmaceutical Headquarters) has recently discussed and addressed their role re-establishment for beneficiary-wise duty performance. It covers its mission and vision looking forward to the next 10 years and created 4 driving strategies, 5 mid-term policy goals and 13 performing tasks. This article presents the headquarters’ hereafter duty performing direction for becoming ‘BPH with people’s trust encouraging biopharmaceutical industry’, as to say, ‘the organization with people’s trust, industry’s supports, and every staff’s growth’.

종래에는 약에 대한 반응에 있어서 개인차가 중요하다는 것을 잘 깨닫지 못하고 일정 용량을 함유한 의약품을 제조하여 불특정 다수 에게 투여하는 것이 일반적인 약물요법이었다. 그러나 약물유전(체)학 등의 발달에 따라 이제는 환자 개개인의 유전적 특성에 맞추어 의약 품의 용 법용량을 각 개인에게 최적이 되게끔 맞추는 것이 타당하다는 사실을 인식하게 되었다. 그리하여 21세기는 바야흐로“맞춤의약시대”가 될 것 이라고 한다. 이러한 인식에 따라 이제 미국 등지에서 개발된 신약을 우리나라에 도입할 때에 단지 미국인과 한국인의 체중 차이만을 고려할 것이 아니라 두 인종 간의 유전적 특성 차이를 고려하여 용량과 용법을 조정한다든지, 경우에 따라서는 미국에서 승인된 약이라도 우 리나라 에 도입하는 것은 거부한다든지 등의 조치를 취해야 한다는 사실을 인식하게 되었다. 바야흐로“맞춤의약”은 21세기 의료복지 시대의 약물요법의 개념으로 자리 잡게 될 것이다. 그러나 모든 사람의 유전적 특성을 바탕으로 약물요법을 설계하는 것은 현실적으로 어려움이 많 다. 약 물유전학 자체의 발전도 아직은 부족하지만 무엇보다도 유전특성 조사에 따른 윤리적인 문제(개인의 유전정보 누출에 따른 각종 사회 적 차별 등)가 적지 않을 것이기 때문이다. 따라서 당분간은“임상가교시험”을 통하여 외국약의 국내 도입 승인 여부를 결정할 수밖에 없는 실 정이 다. 임상가교시험도 지나치게 까다로우면 좋은 외국약의 국내도입에 장애물로 작용할 것이기 때문에 약물의 특성 등을 고려하여 시험 의 내용 을 조정할 필요가 있을 것이다. 본 논문에서는 맞춤의약과 함께 임상가교시험의 현황을 분석하였다. 의약품의 안전성과 유효성에 대 한 21세 기의 새로운 패러다임인 약물유전학과 맞춤의약에 대한 적극적인 대비가 절실히 요구되는 시점이다.

In traditional pharmacotherapy, individual differences in drug response have been regarded as insignificant. As a result, most drugs are designed to contain a fixed dose for use by the entire population. The patient must cope with “onesized” medicine rather than a tailored dosage for the individual patient. It is widely recognized that drugs should be “individualized” or “tailored” in terms of dose, dosage form, and dosage regimen, in order to provide the best pharmacotherapy to patients with various pharmacogenetic characteristics. The 21st century is said to be the century of “individualized medicine” by virtue of remarkable progress in pharmacogenetics and pharmacogenomics. Pharmacogenetic profiling, however, must be refined in order to meet the scientific and ethical needs of individualized medicine. So, for the time being, clinical bridging studies are generally requested by regulatory agencies before they accept drugs developed in foreign countries. In this manuscript, the drug safety issue is discussed in association with the concepts of individualized medicine, pharmacogenetics for individualized medicine, clinical bridging studies to evaluate foreign drugs, pharmacogenetic profiling, and the ethical and social issues of pharmacogenomic profiling. The issues of safety and pharmacogenetic profiling are related not only to science but also to ethics and social affairs. If this point is neglected, the realization of the era of individualized medicine could be substantially delayed, and as a result, pharmacotherapy that only utilizes fixed doses would continue. In order to prevent this, care should be taken that the implementation of pharmacogenetic profiling for patients is done in an ethical manner.

특허 만료된 생물의약품의 복제를 인정해야 할 것인가 또 인정한다면 어느 한도 내에서 어떻게 할 것인가에 대해서는 오랜 기 간 국제무대에서도 심각한 토론의 대상이 되어왔다. EMEA가 처음으로 복제 생물의약품의 체계적인 허가절차를 수립한 기관이 되어, 허가 심사가 활발히 진행 중이며 생물의약품의 특성을 최대한 고려하여 이를 generic 또는 biogeneric이라 부르지 않고 similar biological medicinal products 또는 간단히 biosimilar products라고 지칭하고 있다. 그러나 그 명칭이 암시하는 바와 같이 biosimilar products의 개발은 더욱 엄격하고 화학물질의약품과는 다른 비교과정이 요구된다. 미국의 FDA에서도 이미 지침을 제정 하여 입법화 과정에 있어 조만간 공포 시행될 예정이라 한다. 미국 FDA에서는 수년 전 CBER의 생물의약품 관련 업무 중 일부가 정 치적인 이유로 CDER로 이관되었으며 이로 인하여 CDER에서의 허가과정은 두 개의 상이한 법령에 의해 규제되고 있다. 즉, 원래 CDER에서 관장하던 의약품은 the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act에 의하여, 그리고 CBER에서 이관된 제품의 규제는 the Public Health Service Act에 의해서 진행되어 follow-on products (biosimilar products)를 개발할 때 전자의 규제를 받을 경우 ANDA(Abbreviated New Drug Application)가 가능하나 후자의 경우에는 신약허가의 경우와 차이가 없게 된다. 우리나라에 서는 생물학적 제제 등 허가 및 심사에 관한 규정에 근거하여 biosimilar products의 허가는 신약이나 자료제출의약품에 해당되지 않는 기타 의약품으로서 규제되고 있다. 새로운 개념의 생물의약품이 시장에서 우위를 가지리라는 진리에는 변함이 없지만, 생물의약 품의 경우 복제품에게도 기회는 있으리라는 일반적인 믿음과 함께 장래는 밝은 편이다.

Whether or not generic versions of biological medicines are allowed has been at the center of serious debates for some years. EMEA appears to be the first to have set up a systematic regulatory p10rocedure regarding the licensing of generic version of biological medicinal products, although corresponding guidance appears to be almost ready at the U.S. FDA also; i.e., similar biological medicinal products or biosimilar products. Unlike small molecule chemical drugs, the developers (sponsors) of biosimilar products are required to do their best to prove similarity (comparability) of their products with the originator’s reference products. At the U.S. FDA, some biologics were transferred from CBER to CDER several years ago, due to political reasons. This has made the regulatory processes depend on either of the two acts such as the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act and the Public Health Service Act, which makes drug sponsors developing both brand-new biologics and follow-on products even more confused. In Korea, the generic versions of biologics are reviewed under ‘the others’ in the related Provision on Biologics Review and Approval. Although novel new biologics should definitely provide the sponsors their edge in the market, the future of the improved versions of biosimilar products is believed to be bright as well.

혈장분획제제 등 생물의약품의 안전사고에 대한 관심이 높아짐에 따라 식품의약품안전청에서는 2001년부터 생물학적제제 안전성 강화사업을 시작하였다. 동 사업을 수행하면서 국제 가이드라인을 검토 분석하고 관련 규정들을 정비 및 국제조화 하는 등 관련가이드라인을 현실에 맞도록 규정화 할 필요성이 제기되었다. 본 연구에서는 외국 및 국제기구의 바이러스 안전성 관리 지침을 검토 분석하고 관련 업계와 공동으로 국내 현실에 적합한 바이러스 안전성 검증 평가 가이드라인을 제시하였다. 또한 효율적인 GMP 실사를 위하여 바이러스 안전성 확보를 위한 실사 점검 리스트를 마련하였다. 본 연구를 통하여 국제 수준에 부합되는 바이러스 검증 수행 및 평가가 가능할 것으로 기대하며 혈액제제의 안전성을 확 보할 수 있는 전기가 마련될 것으로 기대한다.

In Korea, increasing concerns of viral safety of biological products including plasma- derived products, KFDA has advanced on the research projects for reinforcement of biological products safety from 2001. As a result of research, KFDA has made various guidelines and it is necessary to harmonize foreign or international guidelines with our regulations. We investigated regulations and guidelines of foreign countries and International Conference on Harmonization (ICH) and finalized the guideline on the validation of viral clearance for plasma-derived products harmonized with our circumstances. We also provided the inspection check lists for viral inactivation or removal processes. These guideline and inspection check lists will help manufacturers to prepare for GMP inspection and inspectors to evaluate the viral validation processes consistently and transparently. Finally, this study will contribute to ensure the viral safety of biological products, especially plasma-derived products.

화장품법에서 규제하고 있는 우리나라 화장품의 품질관리 제도는 약사법의 그늘을 채 벗어내지 못한 듯 국제적인 규제환경과 사뭇 다르다. 화장품의 산업적 특성을 반영하고자 화장품법으로 독립하였음에도 정해진 화장품의 기준 및 시험방법에 따라 롯트별로 시험검사하여 합격품에 대해서만 출하가 가능하도록 규제하고 있는 것은 다품종 소량생산의 산업적 특성과 감성적 품질을 더 중요시하는 화장품의 특성을 제대로 반영하지 못하고 있다. 본 논문에서는 화장품 산업 선진국의 규제환경의 비교 분석을 통해 FTA 등 점점 더 국제적인 경쟁체제 속에 놓일 국내 화장품 산업의 경쟁력을 높일 수 있는 품질 관리제도를 제안하고자 한다.

The domestic cosmetics regulation related to quality control are different from global regulation, showing that the cosmetics regulation are not free from Pharmaceutical regulations. Although the Cosmetic Law has been separated from the Pharmaceutical Law, the regulations that shipment of finished products is allowed when its quality test results meet the specifications have not reflected the individuality of the cosmetic industry, which features small quantity batch production and holds sensual quality in high regard. The paper sets forth suggestions for improving quality control regulation to increase the competitiveness of the Korean cosmetic industry, which is in stronger international competition due to the FTA, through comparative study of advanced countries’ regulations.

Information on the supplementary bioequivalence (BE) test in Japan was personally obtained from Dr. Aoyagi Nobuo by Dr. Shim. This information may aid the understanding of Korean industry and KFDA on the supplementary test (or add-on test) in detail. Supplementary BE test is accepted in Japan based on a guideline (http://www.nihs.go.jp/drug/be-guide(e)/Generic/be97E.html), which states “A sufficient number of subjects for assessing BE should be included. If BE cannot be demonstrated because of an insufficient number, an add-on subject study can be performed using not less than half the number of subjects in the initial study”. It means that supplementary BE test have to be done using not less than 10 subjects if the pharmaceutical company failed to show BE using 20 subjects in the pivot study. The acceptance criteria in Japanese guideline is not consistent with the worldwide criteria (90% confidence interval values of log-transformed AUC and Cmax should be between 80~125%), and is that even if the confidence interval is not in the above range, test products are accepted as bioequivalent, when the point estimates of AUC and Cmax are between 90~110% (Not 80~120%) in the BE test using 20 subjects and in vitro dissolutions are similar. Concerning the acceptance criteria, Japanese guideline describes “Products are considered to be bioequivalent, if the 90% confidence interval of difference in the average values of logarithmic AUC and Cmax between test and reference products is within the acceptable range of log(0.8) - log(1.25). However, even though the confidence interval is not in the above range, test products are accepted as bioequivalent, if the following three conditions are satisfied; 1) the total sample size of the initial BE study is not less than 20 (n=10/group) or pooled sample size of the initial and add-on subject studies is not less than 30, 2) the differences in average values of logarithmic AUC and Cmax between two products are between log(0.9) - log(1.11), and 3) dissolution rates of test and reference products are evaluated to be equivalent under all dissolution testing conditions under Sec. 3 A.V. However, the 3rd rule can not be applied to slowly dissolving products from which more than 80% of a drug does not dissolve within the final testing time (2hr in pH 1.2 medium and 6hr in others) under any conditions of the dissolution tests described in Sec.3 A.V.” The supplementary BE tests have always been allowed before and after the revision of guideline. The tests are allowed in every cases when the company failed to show BE using the estimated sample size. No specific guideline(s) are present for the supplementary test procedure. For the statistical basis/method for deciding the BE for the pooled data (i.e., pooled results for original BE study and the supplementary BE study), Q&A 11 for BE test of Generic drugs (Japanese version only, http://www.nihs.go.jp/drug/DrugDiv-J.html) would be helpful. It states that BE tests differ from clinical test to assess the efficacy and safety where patient’s conditions change and no significant differences will occur between the original and add-on BE tests if the protocols and sample sizes are similar. Accordingly, one add-on test is allowed in BE study the BE data of which can be combined with the original data if testing results (mean values, residual errors) do not differ significantly. However, A prior statement is needed in the protocol “Add-on test will be performed when BE is shown by the pivot test” before the BE test starts. Only following paper describes the rationality of add-on BE test. [K.F. Karpinski ; Ed. by I.J. McGilveray, et al., Proceedings Bio International ’89, Issues in the evaluation of bioavailability data, October 1-4, 1989, Pharma Medica Research Inc., Toronto, Canada, p. 138 (1990)]. During the preparation of our BE guideline, Japanese government had a tough discussion on the add-on test, leading to a consensus that whether the add-on test is acceptable or not should not be determined from the statistical viewpoint only where it is more important to consider the characteristic of BE tests, that is, if the original and supplementary tests are considered to be identical (e.g. Same protocol, No period and carry-over effects, No formulation-subject interaction), the two tests can be combined. Based on this consideration, add-on tests are introduced in Japanesed BE guideline. Thanks should be given to Dr. Aoyagi, Senior Advisor of Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), Japan for his kind and detailed explanation on Japanese situation.